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破解半世紀難題

浙大團隊在肝纖維化及肝硬化防治領域獲重大突破

發布時間:2020-05-13來源:浙大新聞辦作者:楊金0

在我國,有很大比例的人群受到肝臟疾病的困擾。肝臟纖維化長期發展會導致肝硬化,是一種世界范圍內較為常見的致死病因。目前,除肝臟移植外,針對肝纖維化及肝硬化晚期患者尚缺乏有效治療措施。

近日,國際權威學術期刊《血液學》在線發表了浙江大學醫學院王福俤教授、閔軍霞教授和鄭樹森院士團隊合作研究新成果。該成果首次成功制備轉鐵蛋白組織特異性敲除小鼠模型,闡明了肝臟轉鐵蛋白缺乏通過鐵死亡促發肝纖維化的分子機制;首次明確SLC39A14是肝臟鐵離子過載的轉運蛋白,破解了困擾科學界半個多世紀的難題。

同時,該成果闡明了補充轉鐵蛋白以及抑制鐵死亡或SLC39A14能夠有效預防及緩解鐵過載型肝纖維化發生發展,為肝纖維化及肝硬化的疾病診治提供了重要的治療新靶點和新策略。

《blood》期刊發表論文首頁

長期以來,人們早就觀察到肝臟組織中鐵過載與肝功能障礙密切相關,但鐵過載是否直接引發肝臟損傷及其發生機制一直不明確。早在2017年,王福俤和閔軍霞教授團隊就在全球范圍內首次利用多種鐵過載性基因敲除小鼠模型發現并闡明鐵死亡是鐵過載誘發肝臟損傷中的重要致病機制。

轉鐵蛋白是血液循環中的含鐵蛋白之一,主要由肝臟分泌,通過結合并將血液循環中的鐵離子轉運到機體的各組織器官中利用。血液循環中的鐵離子大部分與轉鐵蛋白結合,還有少量不與轉鐵蛋白相結合,以非轉鐵蛋白結合鐵(Non-Transferrin Bound Iron, NTBI)的形式存在,如果NTBI增多就會誘導氧化自由基產生并導致細胞毒性。

那么,在肝臟缺乏轉鐵蛋白時,為什么NTBI還能進入肝臟并在肝臟蓄積導致細胞毒性?除了轉鐵蛋白,到底是什么物質承擔了這一個“搬運工“的角色呢?這一直是困擾了科學界半個世紀的問題。

本次研究,團隊在國際上首次成功制備了肝實質細胞特異性轉鐵蛋白和Slc39a14的雙基因敲除小鼠模型,并驚喜地發現,抑制Slc39a14的表達能明顯改善肝臟非轉鐵蛋白結合的蓄積,并顯著減輕脂質過氧化及鐵死亡引發的肝損傷,從而成功逆轉肝實質細胞轉鐵蛋白敲除小鼠的鐵死亡及其誘發的肝纖維化。

論文模式圖

這些結果不僅進一步明確了非轉鐵蛋白結合鐵蓄積是誘發肝臟鐵死亡的分子機制,同時提示Slc39a14有望成為治療低轉鐵蛋白及鐵死亡相關肝臟疾病的重要靶點。

論文第一作者及通訊作者

王福俤教授于2009年回國,多年專注于鐵、鋅、錳等微量元素研究的他被戲稱為“鐵人”,他說:“微量元素雖‘微’,但對人類的影響卻十分重大,可以說是有著‘一兩撥千斤’的效果。鐵過載和缺鐵性貧血等都是威脅我們國人健康的隱形殺手,以往多被忽視,研究明確它們的發病規律,研發經濟高效、適合我國國情的防治措施是我們團隊的重要使命之一?!?

論文鏈接:

https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2019002907/454783/Hepatic-Transferrin-Plays-a-Role-in-Systemic-Iron

(文 楊金/ 圖片由團隊提供)

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